据法国《快报》周刊网站 6 月 5 日报道，爱尔兰高威大学研究海洋生物发现的教授奥利维尔 · 托马斯表示："水下是另一个世界：你会感受到失重般的自由策略大赢家，宁静而祥和。一旦潜至 40 米以下，一切又截然不同，黑暗笼罩四周，却充满一种圆满之感，仿佛置身另一个星球。这是一种独特的心境。一旦体验过，便难以忘怀。"他是一名科学潜水员，完成过逾 1000 次下潜任务，组织了数十次勘探与样本采集行动。这些深海样本很可能蕴藏着潜在的治疗方案。因为海洋生物会分泌数百万种分子——用于防御、攻击或繁殖——这些分子的结构可能与陆地生物截然不同，因而可能激发出更强大或至少是全新的作用机制。海洋占地球表面积的 70%，其生物多样性表明，新型生物活性化学物质具有巨大潜力。
根据海洋药物学主要网站的统计，目前已有约 15 种源自海洋的生物活性分子实现商业化应用。其中最久远的当属 1969 年获批治疗血液系统恶性肿瘤的阿糖胞苷，以及 1976 年认证用于抗击疱疹病毒和水痘病毒的阿糖腺苷。还值得一提的是齐多夫定，作为 1987 年上市的首个抗人类免疫缺陷病毒（HIV）药物，虽非直接提取自海洋，但其分子结构灵感源自加勒比海海绵生物 Tectitethya crypta 的活性成分。
相关数据显示，目前有 31 种候选药物正在评估中。这一数字与已获批的数千种陆地生物衍生药物相比微不足道，况且最终只有少数能够获批。然而，对海洋这一活性成分宝库的探索才刚刚起步。它能否成为人类未来的医药宝库？科学家在 6 月 3 日至 6 日于法国尼斯举行的同一个海洋科学大会（One Ocean Science Congress）上对此进行了探讨。
要探索这些奥秘，首先必须潜入深海。托马斯强调说："如今我们非常注重环境保护。因此策略大赢家只会采集我们感兴趣生物的一小部分样本。我们采用纯手工操作方式，比如仅切取海绵生物的一小片组织。它们具有再生能力，很快就能重新生长。"样本打捞出水后立即进入冷冻保存流程，随后将接受系统的生物 - 化学双重筛选分析。该技术用于鉴定分子的化学特性。
托马斯的研究在 2015 年取得重大发现。一种地中海海绵生物 Haliclona mucosa 能够分泌具有潜在抗皮肤癌活性的特殊分子。在爱尔兰海域策略大赢家，他发现了裸鳃类动物——这类色彩绚丽的软体动物体内可能蕴藏着治疗淋巴系统癌症的有效成分。他还建立了多个生物样本库（即专业样本储存中心），供全球科研人员共享使用。托马斯表示："成功的关键在于与海洋生物学家密切合作，并构建他们与药物研发专家之间的桥梁，共同探索未来药物。"
在确定有潜力的分子后，仍需合成其活性成分，并在必要时进行改造和优化。最终化合物研制完成后，将开展临床前试验以验证其有效性和安全性。若试验结果理想，便可启动人体试验。该试验分为三个阶段：首先是验证毒性的 I 期临床试验，其次是评估有效性的 II 期试验，最后是在数千名受试者中测试药物的 III 期试验。若试验成功，最终目标将得以实现：获得上市许可，即意味着药物可投入市场。
目前最专注于海洋药物开发的企业是西班牙海洋药物公司。该公司已组织 200 多次全球海洋考察，并成功上市了三种源自被囊类海洋软体动物的抗肿瘤药物。普利替定（plitidepsine）已在澳大利亚获批用于治疗多发性骨髓瘤。曲贝替定于 2007 年在欧洲和美国获准用于治疗肉瘤和卵巢癌。而芦比替定则在美国上市，用于治疗最具侵袭性的小细胞肺癌。除海洋药物公司外，仅有少数企业涉足这一领域，其中最知名的是美国辉瑞和英国阿斯利康。而该领域仍面临诸多挑战。
曾在法国国家科研中心从事研究工作 32 年的海洋生物化学家洛朗 · 迈耶博士，于 2019 年创立了 Perha Pharmaceuticals 生物技术公司。他指出："药物研发犹如跨越失败之海，鲜有分子能成功通过所有阶段。"主要原因包括药物疗效不足、出现不可接受的副作用或缺乏研发资金。新药研发成本通常介于数亿至数十亿欧元之间。美国中西部大学海洋药理学教授亚历山德罗 · 迈耶指出："仅第三阶段（临床试验）就需投入 2 亿至 15 亿欧元。"更何况，海洋样本采集往往需要在深海或偏远区域作业，这样的情况还会产生巨额物流成本。
因此，往往由诸如洛朗 · 迈耶创办的这种初创企业来承担前期研发风险。在测试超过 5 万种不同分子后，其团队最终锁定了白海绵胺 B。洛朗 · 迈耶表示："基于这种由太平洋海绵生物产生的分子，我们已合成超过 1200 种衍生物，并实现了原子层面的结构修饰。"
最终化合物 Leucettinib-21 是一种 DYRK1A 蛋白抑制剂，该蛋白与阿尔茨海默病和唐氏综合征的发病机制相关。
研究团队首先在患有这些疾病的小鼠中进行测试，发现该化合物能显著改善实验鼠的记忆和学习功能障碍。后续在大鼠和迷你猪身上开展的耐受性研究同样取得积极结果，推动该分子于 2024 年 1 月正式进入 I 期临床试验阶段。96 名健康志愿者、12 名唐氏综合征成年患者和 12 名阿尔茨海默病患者已入选参与试验，旨在评估药物耐受性、吸收和代谢情况。最终结果将于 6 月公布。洛朗 · 迈耶已明确表示试验进展顺利，"我认为我们将顺利获得 II 期临床试验的批准许可"。
目前仍需筹措资金。第一阶段研究耗资逾 350 万欧元，而下一阶段预计成本更高。洛朗 · 迈耶称："若能募集足够资金，我希望并行开展多项 II 期临床试验：首先针对唐氏综合征，验证 6 至 12 岁儿童接受 6 个月治疗后是否显现学习能力提升。"
至于阿尔茨海默病，洛朗 · 迈耶将等等看。他说："这种疾病堪称药物研发的坟场。投资者极度谨慎，一旦失败就前功尽弃。我更倾向于先用唐氏综合征完成概念验证。"洛朗 · 迈耶计划，将其分子药物拓展应用于 2 型糖尿病、帕金森病及心肌梗死的治疗领域，因为 DYRK1A 蛋白在这些疾病中同样起着关键调控作用。
法国海洋开发研究所生物化学研究员西尔维娅 · 科耶克 - 茹奥将研究重点转向海洋细菌。在"海洋多糖与癌症"研究项目中，她正探索胞外多糖的抗癌潜力。这些活性分子由一种栖息在热液喷口附近的海洋细菌合成，其生存环境温度可高达 400 摄氏度，因此该菌被命名为"地狱交替单胞菌"。她的研究团队随后在肺转移小鼠模型上测试了该分子。她兴奋地表示："治疗后，这些小鼠的转移灶几乎完全消失。"一份用于申请进入 I 期临床试验的研究资料正在筹备中。她说："所有指标均显示绿灯。"这些分子的抗肿瘤效果虽不如放疗或化疗药物强劲，不能完全抑制肿瘤，但副作用较轻。因此，它们既可配合强化治疗使用，也可在癌症确诊初期投用以预防转移灶形成。这位研究员还说："我们还希望这些分子能够预防血栓形成风险，这在某些癌症类型中颇为常见。"
尽管海洋生物技术领域发展历程相对较短，但当前正呈现蓬勃发展的态势。不过，要真正取得成功，该领域仍需持续完善。生物海洋学研究者、西布列塔尼大学副校长克莱尔 · 埃利奥指出："我们面临的主要困境之一，是难以持续稳定地规模化获取目标活性成分。其原因在于海绵等生物生长极其缓慢，或受物种保护限制，亦或因分子提纯所用溶剂毒性过强。"因此，克莱尔及其团队正致力于寻找能够在大规模获取分子的同时保护环境的方法。她强调指出："当前蓝色经济虽备受热议，但要切实实现海洋生物质的价值转化，必须采用可持续的生态友好型开发模式。"例如采集海藻时，必须提取并利用其全部成分，实现零废弃物生产。研究人员还在开发生物环境指标，用于确定无负面影响的采样区域。
因为若想持续受益于海洋，就必须首先保护海洋。人类不仅向海洋倾倒废弃物，更对其资源进行过度开发。全球每年捕捞的 9000 万吨鱼类、甲壳类及其他水生动物中，逾 2000 万吨仅用于工业（尤其是化妆品 ) ）或动物饲料。据联合国数据，37% 的捕捞量属于过度捕捞。更何况，气候变暖和海洋酸化也在威胁海洋生物多样性。因此，保护海洋已成为最紧迫的挑战之一。
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内容编审 | 廉海东 余劲松
微信编辑 | 许海婷 田欣策略大赢家
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